la undécima razón

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La undécima razón

La evidencia no mantiene la prescripción de ezetimiba
Traducción libre de Mike Mitka, Ezetimibe Prescribing Fails to Keep Up With Evidence. JAMA . Publicado en línea el 19 marzo de 2014.

Aunque a los médicos les gusta pensar que practican la medicina basada en la evidencia, no parece ser el caso de la prescripción del fármaco cardiovascular Ezetimiba. Algunos críticos dicen que el uso de variables subrogadas para guiar la práctica en lugar de resultados clínicos tales como, la ocurrencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte probablemente ha jugado un importante papel.

Ezetimiba es un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol que reduce el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad de (LDL-C) en aproximadamente un 20% cuando se administran solo. Reduce aún más los niveles de LDL-C cuando se añade al tratamiento con estatinas, medicamentos que bloquean la síntesis de colesterol en el hígado mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa. La FDA aprobó ezetimiba en 2002 para su uso en los Estados Unidos, principalmente debido a que reducía los niveles de LDL-C, un marcador subrogado de la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Si la ezetimiba mejora resultados clínicamente significativos se mantenia como interrogante.

La pregunta fue respondida en cierto modo, en enero de 2008, con el anuncio de que la ezetimiba y simvastatina en el estudio ENHANCE “aumentar en español” (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) ensayo patrocinado y dirigido por la industria farmacéutica. Se encontró que la adición de ezetimiba no pudo reducir la progresión de la aterosclerosis en comparación con simvastatina sola, a pesar de reducir los niveles de LDL-C. La progresión de la aterosclerosis se determinó mediante un cambio en el espesor de la íntima-media de las paredes de la carótida y femoral arterias-otro criterio de valoración indirecto (Kastelein JJP et al. N Engl J Med 2008;. 358 [14] :1431-1443)

Los médicos de EE.UU. y Canadá continuaron prescribiendo ezetimiba (ezetrol) incluso después de este estudio que encontró que dando el fármaco con una estatina no se pudo reducir la progresión de la aterosclerosis en comparación con la estatina sola. El resultado de ENHANCE llevó a algunos líderes de la comunidad cardiológica a cuestionar el lugar de la ezetimiba en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

Harlan Krumholz, MD, profesor de medicina y epidemiología y salud pública en la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, dijo que el estudio debería cambiar la práctica. “Aunque no es definitivo, [ENHANCE] aumenta nuestra incertidumbre sobre el valor clínico de este nuevo fármaco. Sin una cierta evidencia que indique mejora de los resultados asociados a su uso, ezetimiba debe ser relegado a una última opción para los pacientes que necesitan medicamentos para la hipercolesterolemia, e incluso en estos casos, es razonable para los médicos y sus pacientes que esperar para obtener más información antes de considerarlo”, escribió en NEJM Journal Watch.

¿Cambiaron la práctica, los resultados del estudio ENHANCE? En los Estados Unidos, la respuesta es “algo”, mientras que en Canadá, la respuesta parece ser “no”.

En un estudio publicado en el American Heart Journal, los investigadores analizaron las tendencias de prescripción ezetimiba antes y después del EHANCE, a partir de datos recogidos de CompuScript en Canadá y IMS Health en los Estados Unidos desde el 1 de enero de 2002 y el 31 de diciembre de 2009. Encontraron que el número mensual de recetas de ezetimiba por 100 000 habitantes aumentó de 6 a 1082 en los Estados Unidos entre noviembre de 2002 y enero de 2008 y luego disminuyó a 572 por 100 000 habitantes en diciembre de 2009, una disminución de 47,1%. En Canadá, sin embargo, la utilización aumentó de forma continua desde 2 a 495 por 100 000 a partir de junio de 2003 (cuando el fármaco fue aprobado en Canadá) hasta diciembre de 2009 (Lu L et al. Impact of the ENHANCE trial on the use of Ezetimibe in the United States and Canada) [publicado en línea 27 de febrero 2014]. Ver figura

zetibeCynthia A. Jackevicius, profesora de farmacia en la Universidad de Ciencias de la Salud en Pomona, California, coautora del estudio y adjunta del Instituto de ciencias clínicas de evaluación, en Toronto, dijo que su equipo se sorprendió inicialmente por la resultados canadienses. “Los resultados previos mostraban  que el uso de ezetimiba en Canadá experimentó un aumento paulatino, por lo que esperaban ver una disminución en el uso en respuesta al estudio ENHANCE”, dijo Jackevicius. “Así que buscamos diferentes factores que pudieran explicarlo, y uno de ellos es la guía de practica clínica canadiense sobre lípidos, que específicamente dice “que ezetimiba se podría añadir a las estatinas, y que no cambió después de que saliera el estudio ENHANCE

(Canadian lipid guideline 2006 and 2009 updates both recommended that ezetimibe can be an add-on therapy to statins in patients who are not able to achieve target LDL-C level on statin monotherapy. Despite the release of the negative ENHANCE trial, the guideline recommendation on ezetimibe did not change)

Un estudio del uso de ezetimiba en Saskatchewan, la única provincia canadiense que permite recetar libremente el fármaco (open formulary access), a pesar de que las guías dicen que es un agente de segunda línea para reducir el colesterol, refleja las conclusiones del equipo de Jackevicius. Utilizando datos de las bases de datos administrativas provinciales de salud de Saskatchewan, los investigadores encontraron que las recetas de ezetimiba era el 2,5% de las dispensaciones de medicamentos que reducen el colesterol en 2004 y el 8,8% de tales dispensaciones en 2011 (Alsabbagh WM et al. Can J Cardiol 2014; 30 [2].: 237-243). Los autores llegaron a la conclusión de que lo que permite el uso ilimitado de ezetimiba en Saskatchewan puede haber dado lugar a un gran número de prescripciones inadecuadas, en contradicción con las guias clínicas.

Y aunque el uso de ezetimiba disminuyó en los Estados Unidos, su uso por cada 100 000 habitantes es aún mayor que el de Canadá, generando gastos de más de $ 2.2 mil millones en 2009.

Krumholz, uno de los co-autores en el estudio con Jackevicius, esta perplejo en cuanto a la continua popularidad de ezetimiba. “La droga sigue desafiando a la gravedad, y eso es probablemente un resultado de la comercialización muy fuerte y el enfoque singular en el nivel de colesterol”.

Krumholz dijo que las campañas de salud del corazón instando a los pacientes a “conocer sus números” y los objetivos del tratamiento en base a mediciones de colesterol, tales como conseguir niveles en individuos asintomáticos de LDL-C por debajo de 130 mg / dl, han trabajado a favor de la ezetimiba, a expensas de la medicina basada en la evidencia.“¿Este es el medicamento que reduce el LDL-C y le ayuda? No lo sabemos “, dijo. “La comodidad de golpear a un blanco ofrece poco beneficio si usted no sabe lo que realmente le está protegiendo.”

Aunque ENHANCE no ha descarrilado las prescripciones de ezetimiba, las guias más recientes sobre el manejo del colesterol, tal vez sí. Las guias, publicadas a finales del año pasado por el American College of Cardiology y la American Heart Association, abandonan la idea de llegar a un nivel objetivo para LDL-C, en su lugar recomienda el uso de estatinas para reducir los niveles de LDL-C sólo para ciertos tipos de pacientes .

¿Este cambio en las guía afectara la prescripción ezetimibe? “Será interesante ver lo que las guías haran”, dijo Krumholz.

Como aves precursoras de…..

Hace ya algún tiempo que descubrimos que las aves precursoras de primavera no eran las golondrinas, ni siquiera las violeteras, sino otros “pájaros” agrupados en asociaciones que cada año invariablemente (salvo el año pasado que fallaron) nos avisan que este año, si “este año” va ser el peor en la  “cosa de la alergias”.

alergia20minutos

Lo malo es que como ya avanzamos en su momento, todos los años son el peor en esta especie de profecía falsamente autocumplida que se lanza a los cuatro vientos a mediados de marzo de (casi) todos los años (véase el pico de Google trend)

alergiaGoogletrends

Como dijimos en ese post, es un ejemplo más de que la invención, exageración o promoción de enfermedades no solo procede de la malvada big farma, surge cuasi espontáneamente cuando hay intereses de por medio. Los profesionales y las sociedades científicas no son inmunes a este pecado. Lo que sorprende es que año a año se repitan y que la prensa actué como altavoz de estos negros presagios. No importa que luego se cumplan o no, el objetivo no era alertar, sino  otro ¿llenar las consultas y comenzar los tratamientos?, no lo sé pero como dice un comentario de un lector del periódico 20 minutos “Para los expertos  (de cualquier cosa) lo del año en curso siempre es lo peor”

Otro ejemplo del sesgo del plato de lentejas y de la necesidad de atar cortó a los expertos y sobre todo de recordar a la prensa que estos son poco fiables.

Riesgo de sesgo

Uno de los pasos importantes en la elaboración de una revisión sistemática es evaluar la calidad de los estudios que quedan tras la búsqueda exhaustiva y aplicar figuracochrne0los criterios explícitos y  preestablecidos de selección. Esta fase también llamada de evaluación de la validez y calidad de los estudios consiste en la valoración, por al menos dos autores y de forma independiente los estudios seleccionados de acuerdo a unos criterios, escalas, o lista de comprobación. Los ítems de estas escalas están relacionadas con aspectos básicos que debe contener el estudio y varían según el diseño de este. Un ejemplo, clásico ya, es la escala de Jadad para ensayos clínicos (ECA) que puntúa aspectos esenciales de estos, como la asignación enmascarada o el seguimiento.

Esta evaluación de la calidad metodológica es importante por razones tales como la ponderación o “peso” que se da a cada estudio en la estimación global de efecto. Esta se podría realizar de acuerdo a sus propiedades metodológicas, de tal manera que los estudios con más puntuación en estas escalas tuvieran más “peso”. Igualmente se puede hacer análisis de sensibilidad añadiendo o excluyendo los estudios de acuerdo a esta baremación y sobre todo saber que cuanto peor sea la calidad de los estudios, más débiles serán las conclusiones de la revisión sistemática derivada de ellos GIGO (garbage in /garbage out).

Sin embargo en los últimos años se ha iniciado una controversia sobre cuál es la mejor forma de reflejar la calidad metodológica de los estudios. Frente a las clásicas escalas. o modificaciones de estas que contemplan la valoración de elementos metodológicos individuales, la Colaboración Cochrane aboga, y así lo hace desde hace unos años, por evitar hablar del término calidad y prefiere que se considere este paso de la revisión, como evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos.

La herramienta recomendada por la Colaboración para evaluar el riesgo de sesgo nofiguraCochrane3 es una escala, ni una lista de verificación, es una valoración basada en diferentes dominios. En el caso de los ensayos clínicos aleatorizados estos dominios son: generación de la secuencia, ocultación de la asignación, cegamiento, datos de resultado incompletos, notificación selectiva de los resultados y otros. Cada dominio se representa, con un ítem específico, figura4Cochraneen una tabla donde se da la descripción de lo que sucedió en el estudio y la asignación de una valoración con relación al riesgo de sesgo para ese ítem, con tres posibles valores: Bajo riesgo de sesgo, ‘Alto riesgo’ de sesgo o ‘Riesgo poco claro’ de sesgo.

Esta información se presenta en la revisiones Cochrane dentro de la sección de lafigura 1Cochrnae revisión titulada Características de los estudios incluidos, como una tabla de Riesgo de sesgo, y dos  figuras: un gráfico del riesgo de sesgo que ilustra la proporción de estudios con cada una de sus evaluaciones (Bajo, Alto y Riesgo poco claro) y una figura Resumen del riesgo de sesgo que presenta todas las evaluaciones en una tabulación de entrada cruzada por dominio y estudio.

e-Health puede rascar, y hacerlo muy bien, pero no donde más pica

El pastor Miguel Brun me contó que hace algunos años estuvo con los indios del Chaco paraguayo. Él formaba parte de una misión evangelizadora. Los misioneros visitaron a un cacique que tenía prestigio de muy sabio. El cacique, un gordo quieto y callado, escuchó sin pestañear la propaganda religiosa que le leyeron en lengua de los indios.

Cuando la lectura terminó, los misioneros se quedaron esperando.

El cacique se tomó su tiempo. Después, opinó:

—Eso rasca. Y rasca mucho, y rasca muy bien.

Y sentenció:

—Pero rasca donde no pica.

Eduardo Galeano «El libro de los abrazos»

receta sin fronteras

Carlos García publica en MEDFAM-APS el siguiente comentario:

El pasado sábado dí cuenta en el foro del nuevo RD de asistencia sanitaria transfronteriza europeacuya tramitación ha sido aprovechada por el  Gobierno para introducir determinadas modificaciones en los documentos oficiales españoles de recetas y órdenes de dispensación de medicamentos, tanto del SNS, como de Muface, como de recetas privadas, cambios que entrarán en vigor en el plazo de 1 año.
recetasLos cambios, que parece han contado con el apoyo de todas las CCAA son muy expresivos :
1) Desaparecen oficialmente las recetas en colorines, pero a cambio se obliga al escriba médico del SNS, a consignar en la parte de arriba de la receta el “código de copago” del paciente  (TS001, TS002, …..) o bien determinadas siglas en el caso de medicamentos no financiados, accidentes de trabajo…., y a consignar en el lateral del documento si es activo, pensionista o mutualista del SNS, …. lo que sin duda facilitará la tarea dispensadora, cobradora y facturadora del boticario
2) En el caso de prescripciones a mutualistas de MUFACE , el decreto posibilita en teoría instaurarlas en el mismo documento del SNS y no en un talonario específico custodiado por el paciente.  Pero se da la circunstancia de que la última Ley de Presupuestos del Estado condiciona la prestación farmacéutica a lo que establezca la Mutualidad en “su” modelo de receta, por lo que en la práctica y dado el superior rango de esta norma, “la vida sigue (y seguirá) igual” más allá del plazo de un año previsto en el Decreto
3) En el caso de las órdenes de dispensación hospitalaria, también se obliga al médico del SNS o escriba a documentar el  código de este controvertido copago , cuya aplicación se  consolida en norma con rango de RD … cosa que no ha suscitado ninguna crítica de los médicos “ordenadores” (del medicamento y del copago), ni de sus empleadores autonómicos, incluidas CCAA rebeldes…y que sugiere que hay  pacto para aplicarlo pero en el plazo de un año
4) En todo caso, se obliga a recetar por principio activo  y a justificar las excepciones en caso de usar denominación comercial

5) El médico debe hacer constar en la receta su domicilio profesional,  e-mail y teléfono o fax para posibilitar contactos directos